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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

韩保江：多点发力，共促实现高质量发展******

　　本期光明网理论学术动态导读关注高质量发展、中国式现代化、“六个必须坚持”、 国际科技合作等话题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　【韩保江：多点发力，共促实现高质量发展】

　　中央党校〔国家行政学院〕习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心研究员韩保江表示，日前召开的中央经济工作会议要求，明年要坚持稳字当头、稳中求进，继续实施积极的财政政策和稳健的货币政策，形成共促高质量发展的合力。形成共促高质量发展的合力，需要系统思维、多重用力、多管齐下。首先，必须牢牢扭住经济建设这个中心工作,新中国70多年的发展经验表明，什么时候把经济建设这个中心工作摆正了、抓好了，社会主义建设事业就顺利。其次，必须突出“稳增长”，从需求侧看，培育由提高供给质量、优化分配格局、健全流通体系、全面促进消费、拓展投资空间等共同组成的完整内需体系；从供给侧看，要按照“巩固、增强、提升、畅通”八字方针的总要求深化供给侧结构性改革，把扩大内需战略同深化供给侧结构性改革有机结合起来，共同形成驱动经济增长的合力。再次，必须健全宏观经济治理体系，产业政策要发展和安全并举，科技政策要聚焦自立自强，社会政策要兜牢民生底线，避免政策“冲突”，打好政策组合拳。最后，必须加快健全激励约束机制，健全各级政府和干部担当作为的激励、容错、纠错机制，科学厘清中央和地方尤其是基层政府的事权、财权责任，依法保护公有制企业、民营企业和外资企业产权，充分调动人民群众勤劳创新致富的积极性和创造性，把各类市场主体的发展积极性凝聚起来。

　　摘编自《光明日报》

　　【彭菊花：发展社会主义先进文化，夯实中国式现代化的文化根基】

　　华中师范大学马克思主义学院彭菊花指出，新时代新征程，我们要牢牢把握社会主义文化建设的正确方向，大力发展社会主义先进文化，激发全民族文化创新创造活力，不断夯实中国式现代化的文化根基。一方面，文化自信自强为我们成功走出中国式现代化道路提供重要支撑。新时代新征程，我们要坚定中国特色社会主义道路自信、理论自信、制度自信，说到底是要坚定文化自信。我们要深刻把握文化自信自强和中国式现代化的内在关系，不断铸就社会主义文化新辉煌。另一方面，物质文明和精神文明相协调是中国式现代化的中国特色之一。我们要牢牢把握中国式现代化是物质文明和精神文明相协调的现代化，把文化建设作为全面建成社会主义现代化强国的重要内容和重要支撑，更加自觉担负起新的文化使命，大力推进社会主义文化强国建设。同时，铸就社会主义文化新辉煌是推进中国式现代化的重要任务。新时代新征程，我们要以高度的政治责任感和历史使命感，紧紧围绕铸就社会主义文化新辉煌这个重要目标，建设具有强大凝聚力和引领力的社会主义意识形态，广泛践行社会主义核心价值观，繁荣发展文化事业和文化产业，不断满足人民群众多样化、多层次、多方面的精神文化需求。

　　摘编自《人民日报》

　　【韩庆祥：把握 “六个必须坚持”，开辟马克思主义中国化时代化新境界】

　　北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心研究员韩庆祥指出，不断谱写马克思主义中国化时代化新篇章，是当代中国共产党人的庄严历史责任。党的二十大报告从6个方面作了概括和阐述，强调必须坚持人民至上，必须坚持自信自立，必须坚持守正创新，必须坚持问题导向，必须坚持系统观念，必须坚持胸怀天下。“六个必须坚持”是一个环环相扣、逻辑严密的有机整体，是在实践中继续开辟马克思主义中国化时代化新境界必须遵循的世界观和方法论、必须坚持和运用好的立场观点方法。其一，根本立场是“坚持人民至上”。新征程上，要“站稳人民立场、把握人民愿望、尊重人民创造、集中人民智慧，形成为人民所喜爱、所认同、所拥有的理论”。其二，立足基点是“坚持自信自立”。中国的问题必须由中国人自己来解答，从中国基本国情出发且作出符合中国实际和时代要求的正确回答，要坚持对马克思主义的坚定信仰、对中国特色社会主义的坚定信念，以更加积极的历史担当和创造精神为发展马克思主义作出新的贡献。其三，科学态度是“坚持守正创新”。新征程上继续推进实践基础上的理论创新，要悟透守正创新的丰富内涵；要坚持马克思主义基本原理不动摇，坚持党的全面领导不动摇，坚持中国特色社会主义不动摇；要进一步推进“两个结合”。其四，理论任务是“坚持问题导向”。我们要继续推进实践基础上的理论创新，聚焦实践遇到的新问题、改革发展稳定存在的深层次问题、人民群众急难愁盼问题、国际变局中的重大问题、党的建设面临的突出问题，不断提出真正解决问题的新理念新思路新办法。其五，思想方法是“坚持系统观念”。中国特色社会主义进入新时代，我们党治国理政遇到的问题大都是系统性问题，必须把握好全局和局部、当前和长远、宏观和微观、主要矛盾和次要矛盾、特殊和一般的关系。其六，世界眼光是“坚持胸怀天下”。解决中国问题既要立足中国，也要放眼世界，直面世界百年未有之大变局，把中国问题置于人类发展进步潮流中进行思考谋划。

　　摘编自《经济日报》

　　【王文君、李宏：正视机遇和挑战，多措并举构建国际科技合作新格局】

　　中国科学院科技战略咨询研究院王文君、李宏认为，当今世界，百年未有之大变局加速演进，全球经济增长态势出现疲软，科技领域因而呈现国际合作与竞争交织并存的复杂态势。一方面，新技术、新突破及其催生的新应用、新体验正不断改变生活的方方面面，人类社会对于国际科技创新合作的需求前所未有；另一方面，国际科技创新合作又面临着一些国家意欲限制其竞争对手发展的“单边主义”和“阵营化”行动的挑战。未来，我国应继续倡导合作、共赢、团结、包容的开放精神与理念，与各国携手共建人类命运共同体。一是站在共建人类命运共同体高度，打造我国国际科技合作新格局。在新时期新形势下，应加强统筹谋划，以开放、团结、包容、非歧视的姿态开展合作，构建人才、技术、项目、平台等方面全方位、深层次的国际合作格局。二是秉持“合作共赢”理念，拓宽国际科技创新合作之路。瞄准全球主要创新大国和关键小国，精准选择合作领域，开辟多元化科技合作渠道；面向“一带一路”沿线的发展中国家推广转移具有“适用性”或“包容性”的技术；提升产业链、供应链的韧性和安全水平，重新布局合作伙伴，构建互利共赢的产业链、供应链国际合作体系。三是激发科研要素流动活力，提升开放环境及国际合作的专业化保障服务能力。为科技人才出入境提供便利，推动外事服务、外国人才服务、法律咨询服务等科技保障类工作更加专业化、国际化，为集聚国际人才和国际创新资源营造富有吸引力的环境；联合各国的相关科技管理机构，共同打造系列国际科技合作传播产品，在全球范围讲好“中国科技故事”。

　　摘编自《科技日报》

　　（光明网记者 赵宇整理）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）